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domingo, 7 de junho de 2015

JOURNAL CLUB IBA: Eosinófilos orquestram o recrutamento de células T CD8+ para controlar tumor


         
         Os eosinófilos são células equipadas com uma enorme variedade de receptores de superfície, como, por exemplo, receptores do tipo Fc, Toll-like receptors, moléculas de adesão, etc, e são capazes de exercer funções importantes no combate a infecções helmínticas, processos alérgicos e doenças autoimunes [1]. Entretanto, o papel dos eosinófilos no combate a tumores ainda não está elucidado. Experimentos in vitro demonstraram que os eosinófilos exercem ação antitumoral através da liberação de grânulos citotóxicos [2], mas o papel destes granulócitos in vivo no combate a diferentes tipos de câncer ainda é pouco estudado e controverso.
            Justamente para tentar elucidar melhor esta questão, o grupo de Gunter Hammerling, em Heildelberg, na Alemanha, conseguiu demonstrar elegantemente o papel dos eosinófilos no combate ao Melanoma em modelo experimental [3]. Quando células OVA-MO4 são injetadas em camundongos depletados para células T reguladoras (FoxP3-luciDTR4), o melanoma é combatido de forma eficiente através da ação de células CD8+, já que neste tipo de tumor estas são fundamentais para sua eliminação. E foi através deste modelo que Rafael Carretero et al demonstraram que o aumento de linfócitos citotóxicos neste contexto é acompanhado de um enorme infiltrado eosinofílico, que migram do sangue em direção ao tumor e são capazes de promover a eliminação do melanoma e sobrevivência dos animais. Em experimentos utilizando anticorpos para depletar eosinófilos (Anti-Siglec-F), é mostrado o papel fundamental destes granulócitos neste processo, já que a análise da expressão de mRNA por RT-PCR e Multiplex mostraram que estas células são fontes de citocinas inflamatórias e quimiocinas recrutadoras de T CD8+, como CCL5, CXCL9 e CXCL10. Em um de seus experimentos mais elegantes, a transferência de eosinófilos ativados acompanhada de linfócitos citotóxicos para camundongos C57BL/6 mostrou-se capaz de eliminar o tumor de forma eficiente, mas quando apenas eosinófilos são transferidos para Rag -/-, a eliminação do tumor não ocorre, mostrando que, de fato, os eosinófilos precisam estar presentes para recrutar os LT CD8+ que combatem o tumor de forma eficiente. Além disto, é demonstrado de maneira clara e elegante por ensaios de imunofluorescência, que os eosinófilos são capazes de promover a normalização da vasculatura tumoral, reestabelecendo o microambiente vascular saudável para o tecido. E para consolidar o papel fundamental destas células no combate ao Melanoma, os autores ainda demonstram que a presença de eosinófilos é capaz de reprogramar os macrófagos residentes para um perfil M1, que possuem importante ação antitumoral e também são capazes de produzir quimicionas que recrutam células T CD8+.
               A imunoterapia através da transferência de células T CD8+ já vem sendo testada na Clínica para tratamento de pacientes com melanoma, mas sem muito sucesso. Desta forma, os achados deste artigo são de extrema importância para o futuro da Imunoterapia contra tumores, já que, através de vários experimentos, é mostrado que a transferência de células T CD8+ acompanhada de eosinófilos é capaz de fazer com que o tumor seja facilmente eliminado, sugerindo que estes granulócitos, ainda tão pouco estudados no contexto do câncer, tenham papel também em outros tipos de tumores e sejam alvos promissores para tratamentos futuros.

Post de  Laís Sacramento e Renan V. H. de Carvalho (Doutorandos IBA)

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