-Implicações clínicas da pesquisa básica a partir do trabalho conjunto de profissionais de saúde do câncer e doenças infecciosas: sucessos
Doenças infecciosas e câncer possuem muitas semelhanças. Tanto organismos infecciosos quanto as células cancerosas expressam muitas proteínas que são reconhecíveis por linfócitos T do hospedeiro, e ambas elicitam inflamação mediada por linfócitos T. Um aspecto essencial da homeostase de linfócitos T é que as respostas destas células devem finalmente ser diminuídas para evitar a toxicidade decorrente tanto do excesso de proliferação de linfócitos T quanto da liberação de citocinas.
Os cientistas já identificaram muitos dos mecanismos normais no câncer e infecções indolores que normalmente limitam as respostas de linfócitos T. Estes achados levaram ao desenvolvimento de agentes que podem superar os mecanismos limitantes para amplificar respostas T que estão ocorrendo sob supressão imune adaptativa. Estes agentes são desenhados para aliviar ou reverter tais eventos como a "exaustão de linfócitos T", superada com moléculas inibidoras (ex.: programmed cell death 1 [PD-1] e programmed cell death ligand 1 [PD-L1]); um número aumentado de linfócitos T reguladores e células supressoras derivadas de linhagem mielóide; expressão diminuída de HLA-DR pelas células apresentadoras de antígenos; e um desvio do perfil M1 (killer) para M2, que inibe o sistema imune secretando citocinas anti-inflamatórias como a IL-10 (Figura). Muitos dos agentes que expandem a resposta T estão sendo desenvolvidos para a terapia do câncer, bem como bloqueadores de citocinas ou proteínas imunossupressoras (ex.: anticorpos anti-IL-10/TGF-beta). Vários desses agentes possuem potencial eficácia em pacientes com doenças infecciosas crônicas.
Por que muitos cânceres e doenças infecciosas induzem respostas imunes semelhantes? A inflamação e ativação imune persistentes têm papeis importantes. A estimulação antigênica crônica causada por padrões moleculares associados a dano celular (damage-associated molecular patterns [DAMP]) e padrões moleculares associados a patógenos (pathogen-associated molecular patterns [PAMP]) ocorrem no câncer e doenças infecciosas, respectivamente. DAMP e PAMP ligam-se de modo semelhante a TLRs e NLR, que diferente da maioria dos receptores, são capazes de responder a uma variedade de ligantes conservados, seja do hospedeiro ou do não próprio (patógeno ou câncer). A ligação de TLRs e NLRs leva à ativação de vias de sinalização comuns reguladoras da imunidade. DAMPs e PAMPs medeiam e amplificam a inflamação, que resulta na liberação de citocinas pro e antiinflamatórias semelhantes, níveis aumentados de ROS e RNI, caquexia e apoptose aumentada. A totalidade destes processos tem efeitos nocivos sobre a imunidade antitumoral e protetora do hospedeiro.
(...) Uma revolução na imunoterapia está acontecendo na área de oncologia, e sua turbulência está começando a afetar o tratamento experimental de doenças infecciosas. GM-CSF está em testes clínicos envolvendo pacientes com câncer e sepse. Drogas anti-PD-1 e anti-PD-L1 têm se mostrado efetivas em vários testes clínicos para o tratamento de pacientes com melanoma, câncer pulmonar de células não pequenas e câncer renal, e estão começando a ser tratadas no tratamento da infecção humana por HIV.
(...) De modo mais geral, faz-se necessária uma maior colaboração entre oncologistas, especialistas em doenças infecciosas, imunologistas translacionais e companhias farmacêuticas para desenvolver testes clinicamente relevantes que identifiquem defeitos paciente-específicos na imunidade inata e na adaptativa. A colaboração recentemente anunciada e sem precedentes entre 4 grandes empresas farmacêuticas no desenvolvimento de combinação de drogas imunoterapêuticas contra o câncer enfatiza a importância percebida da imunoterapia e do reconhecimento de que o trabalho em equipe é crítico para o sucesso. Testes rápidos de saúde global do sistema imune de um paciente poderiam capacitar os clínicos para guiar a imunoterapia e acompanhar sua eficácia. Detecção de mecanismos de imunossupressão e de vírus latentes reativados podem identificar candidatos para imunoterapia e capacitar monitoramento terapêutico. A coordenação de testes clínicos com compartilhamento de dados e amostras de pacientes acelerariam o desenvolvimento de drogas. Uma alteração nos resultados clínicos - tanto no câncer quanto na doença infecciosa - ocorrerá mais rapidamente se os investigadores destas especialidades unirem suas forças.
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Referência:
Parallels between Cancer and Infectious Diseases. Hotchkiss RS & Moldawer L. New England Journal Medicine. 2014; 371:380-383, July 24 2014. DOI: 10.1056/NEJMcibr1404664
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