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domingo, 24 de agosto de 2014

JOURNAL CLUB IBA: Células tumorais polarizam Macrófagos-M2 através da produção de ácido lático



Figura 1: Tumor-associated macrophages (TAMs) adquirem fenótipo M2 sob estímulo do ácido lático, produto metabólico das células tumorais. (Modificado de http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25091608).

Os macrófagos são o subtipo celular mais abundante no microambiente tumoral e podem contribuir para o crescimento neoplásico, invasão e metástase. Em vários tipos de tumor, monócitos CCR2+ circulantes no sangue são constantemente recrutados para o ambiente tumoral através da quimiocina CCL2, onde se diferenciam em Tumor-associated macrophages (TAMs) (1). Embora seja bem estabelecido na literatura que condições do microambiente tumoral, tais como hipóxia, polarizam os TAMs para um perfil de macrófagos M2 (promotor de tumor) (2), fatores produzidos como subprodutos do metabolismo das células tumorais parecem estar envolvidos. Segundo o postulado de Warburg, mesmo na presença de oxigênio, células transformadas, as quais estão em constante proliferação, produzem energia preferencialmente através da conversão da glicose em ácido lático (glicólise aeróbica).
Em trabalho publicado na Nature mês passado (3), Colegio e colaboradores demonstraram, em condições de normóxia, que o produto final da glicólise aeróbica (o lactato) induz a polarização de TAMs a um fenótipo M2 pela mesma via que a hipóxia, ou seja, induzindo a expressão de Vegf e Arg1 via HIF1α. Além da necessidade de ativação do fator de transcrição HIF1, tal polarização mostrou-se dependente da captação de lactato pelos macrófagos, processo mediado por transportadores monocarboxilatos (MCT). Curiosamente, ao contrário do que se esperava, os autores também evidenciaram que as citocinas IL-4 e IL-13, classicamente caracterizadas como indutoras de macrófagos M2, não são cruciais, mas contribuem para polarização dos TAMs. Por fim, mas não menos interessante, o trabalho demonstrou que, assim como o VEGF, fator envolvido na indução de neovasculararização e consequente crescimento tumoral, a ARG1 derivada de macrófagos também tem um papel importante na progressão tumoral, in vivo.
Em conjunto, os resultados sugerem que é possível que derivados metabólicos como o lactato, assim como citocinas e outros mediadores presentes no microambiente tumoral, possam cooperar na polarização de TAMs para um fenótipo promotor de tumor. Mais um passo dessa complexa relação entre células tumorais e macrófagos foi desvendado!! Aguardamos os próximos capítulos...

Post de Laís Sacramento e Luciana Veronez (Doutorandas - IBA/FMRP/USP)

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