Disbiose intestinal como causa de inflamação alérgica pulmonar induzida por fungos

Post por Angela Nishikaku

A microbiota intestinal exerce um papel importante na biologia e homeostase de um indivíduo, determinando a estrutura e função do intestino, dos sistemas imunes inato e adaptativo, bem como o metabolismo energético do ser humano, outros primatas e mamíferos (1). A composição das comunidades microbianas intestinais está sob influência direta de fatores como dieta, morfologia do órgão e história evolutiva (1). Dentre os principais microrganismos presentes na microbiota intestinal, estão as bactérias gram-negativas e gram-positivas, e leveduras do gênero Candida (2).

Em texto publicado este ano na Nature Rev Immunol., Bordon destaca que o desbalanço da microbiota intestinal ou disbiose pode causar doenças intestinais e extraintestinais, ressaltando  que o uso de antibióticos pode ser um fator de risco para a ocorrência de doenças alérgicas respiratórias em função da proliferação exacerbada de fungos comensais no intestino (3). Em modelo de disbiose experimental murina, Kim et al. (2014) demonstraram que o tratamento com antibióticos aumentou a suscetibilidade à resposta inflamatória alérgica respiratória induzida por papaína e ácaros de poeira doméstica (4). Em camundongos tratados com antibióticos, observou-se o aumento dos níveis de citocinas e quimiocinas do padrão Th2, do infiltrado celular, hiperplasia de células caliciformes, associados à presença de macrófagos alveolares com o fenótipo M2, caracterizando a ativação alternativa dessas células pela expressão aumentada dos genes da arginase 1 (Arg1), chitinase 3-like-3 (Chi3l3) e molécula resistina like a (Retnla).

Interessante notar que as alterações observadas no intestino e a resposta inflamatória nas vias respiratórias após tratamento com diferentes antibióticos foram acompanhadas por maior crescimento de células fúngicas no intestino e isolamento da espécie Candida parapsilosis nas fezes dos camundongos. No mesmo estudo, a inoculação pela via oral de espécies de Candida isoladas de humanos acarretou em aumento da carga fúngica no intestino e indução de resposta alérgica pulmonar. Os autores também observaram que a proliferação fúngica intestinal levou a altas concentrações plasmáticas de prostaglandina E₂ (PGE₂) no pulmão de camundongos tratados, promovendo a polarização de macrófagos para o fenótipo M2. A produção de PGE₂ a partir do metabolismo do ácido araquidônico foi diretamente induzida pela espécie C. parapsilosis, enquanto a supressão da síntese desse mediador inflamatório com inibidores da cicloxigenase (aspirina e celecoxib) em camundongos tratados com antibióticos foi capaz de inibir a diferenciação em macrófagos M2 e reduzir a resposta inflamatória pulmonar.

Dessa forma, o estudo desenvolvido por Kim e colaboradores (4) demonstra que a disbiose intestinal causada por antibioticoterapia e subsequente aumento da proliferação fúngica, pode ser uma condição de risco para o desenvolvimento de resposta alérgica pulmonar. É importante ressaltar que o uso de antibióticos também é considerado um fator de predisposição para candidíase hematogênica em pacientes imunodeprimidos, associado à translocação gastrointestinal de algumas espécies comensais de Candida, assim como a casos de candidíase vulvovaginal recorrente.

Referências bibliográficas

(1) Ley RE, Lozupone CA, Hamady M, Knight R, Gordon JI (2008).
Worlds within worlds: evolution of the vertebrate gut microbiota. Nat Rev Microbiol. 6(10):776-88. doi: 10.1038/nrmicro1978.

(2) Peleg AY, Hogan DA, Mylonakis E (2010). Medically important bacterial-fungal interactions. Nat Rev Microbiol. 8(5):340-9. doi: 10.1038/nrmicro2313.

(3) Bordon Y (2014). Mucosal immunology: fungal monopoly promotes allergy. Nat Rev Immunol. 14(3):138-9. doi: 10.1038/nri3633.

(4) Kim YG, Udayanga KG, Totsuka N, Weinberg JB, Núñez G, Shibuya A (2014). Gut dysbiosis promotes M2 macrophage polarization and allergic airway inflammation via fungi-induced PGE₂. Cell Host Microbe. 15(1):95-102. doi:10.1016/j.chom.2013.12.010.