Matusalém pelado

Por Thiago Carvalho, do Instituto Gulbenkian de Ciência

O rato-toupeira perdeu muita coisa - os pelos, a visão e até mesmo a capacidade de regular a temperatura corporal - mas ganhou uma longevidade fora do normal.

 

“De todas as aberrações sexuais, a castidade é a mais estranha”*, e, do ponto de vista da biologia evolutiva, a abstinência sexual por grande parte (na verdade pela vasta maioria) dos indivíduos de algumas espécies é dos problemas mais antigos. Os insectos sociais foram uma grande dor de cabeça para Charles Darwin, que criava abelhas em casa, em Down House. Em cartas aos amigos, Darwin confessava um certo grau de desespero em relação à capacidade da sua teoria da evolução por seleção natural de explicar a origem das espécies que hoje chamamos de eusociais. Ainda hoje, o tema é alvo de intensas discussões, como se viu recentemente quando um artigo na revista “Nature” assinado pelo patriarca da área, Edward Wilson, em colaboração com o matemático Martin Nowak, lançou o que alguns chamariam de acalorado debate, e já outros, talvez mais adequadamente, classificariam de grossa pancadaria.

A divisão de trabalho que segrega a reprodução num número muito reduzido de fêmeas (e uns poucos machos eleitos como parceiros sexuais)- frequentemente apenas uma por colónia- lembra-nos sempre os seus exemplos clássicos, as abelhas e formigas, e, forçando mais a memória, os térmitas. Com algumas raras exceções, esse era o status quo em 1974 quando o entomólogo Richard Alexander especulou em publico sobre quais seriam as características de um hipotético mamífero eusocial:

‘“(...) um roedor que habitaria uma região quente e seca da África em tocas subterrâneas se alimentando de grandes tubérculos”. Um biólogo presente na platéia mais tarde disse a Alexander “O seu mamífero hipotético é uma descrição perfeita do rato-toupeira-pelado”.’(1)

Heterocephalus glaber aos poucos tornou-se famoso pela sua vida em colônias que podem atingir os 300 indivíduos, com uma rainha e seus poucos consortes. As redes de túneis construídas por uma única colônia podem ocupar uma área equivalente a seis campos de futebol, com mais de 3 quilômetros de túneis. À medida que a espécie foi sendo mais estudada surgiram vários aspectos curiosos, como uma tolerância extrema a dor, um dimorfismo entre operários e reprodutoras, e um mapa somatosensorial dominado pelos enormes incisores (para os imunologistas de uma outra época, imaginem o homúnculo de Irun Cohen com dentes monstruosos). No entanto, a maior surpresa surgiu quando grupos de pesquisa e jardins zoológicos começaram a estabelecer colônias em cativeiro.

O rato-toupeira-pelado, um roedor com peso médio rondando as 25-35 gramas (as rainhas são consideravelmente maiores), tem uma expectativa de vida que ultrapassa os 28 anos sem mostrar sinais agudos de declínio fisiológico ou aumento de mortalidade (uma das definições técnicas do que seria o envelhecimento). Foi aqui que H. glaber saltou de objecto de estudo da zoologia para estrela da biologia molecular. A hipótese mais em voga foi imediatamente testada, e imediatamente rejeitada. A idéia sensata de que o animal teria níveis baixos de stress oxidativo, ou excelentes antioxidantes endógenos, foi investigada da maneira mais direta: fracionando bioquimicamente as suas proteínas, lipídios, e ácidos nucléicos e medindo seu grau de oxidação. A resposta foi o oposto da esperada: o nível basal de danos oxidativos às três classes de moléculas era mais elevado nos ratos-toupeira do que nos outros roedores- a diferença é que, ao contrário do que os autores verificam nos camundongos, estes danos não aumentam com a idade.(2)

A principal causa de mortalidade natural das estirpes de camundongos mais usadas, como os C57BL/6, é o câncer. Nos tratamentos que prolongam a vida nos roedores tem sido intenso o esforço para separar os efeitos diretos no envelhecimento dos que previnem neoplasias. Até hoje não foram detectados tumores espontâneos em H. glaber e mesmo seus fibroblastos transfectados com oncogenes (Ras ativado e SV40 LT) não exibem características de células transformadas invasivas. Em 2009, Andrei Seluanov e seus colaboradores verificaram que além disto, as células do rato-toupeira exibem em cultura uma inibição de crescimento por contato robusta, e ativada a densidades celulares inferiores às de células de outras espécies de mamífero.

Quatro anos mais tarde, Seluanov, agora promovido de primeiro para último autor do estudo, Xiao Tian e colaboradores apontam para a molécula responsável por este fenômeno; é o humilde ácido hialurônico (HA), componente da matriz extracelular, um daqueles componentes estruturais que a maior parte de nós aprende nas aulas básicas de introdução a biologia celular e depois nunca mais pensa nele. Fibroblastos de rato-toupeira secretam um HA com uma massa molecular cinco vezes superior ao HA de humanos ou camundongos. Toda a via do HA apresenta adaptações particulares- não só a sua síntese é diferente, como a sua degradação é extremamente ineficiente, e as células de H. glaber têm um afinidade elevada ao HA por via do receptor CD44. Os autores também detectaram altos níveis de HA em diversos tecidos (pele, coração, cérebro e rim).

Finalmente, Tian e colaboradores demonstraram que a degradação do HA, ou o bloqueio da sua interação com o CD44, elimina o aumento da inibição do crescimento celular em cultura e, mais dramaticamente, torna os fibroblastos de rato-toupeira suscetíveis à transformação maligna após a introdução de transgenes para SV40 LT e Ras ativado. A origem deste fenótipo talvez não tenha nada a ver com a resistência a tumores. Os autores consideram que a sua mais provável explicação funcional estaria na grande flexibilidade e elasticidade que esta variante da matriz extracelular confere aos tecidos, em particular à pele do animal. Resta ainda saber se a extraordinária longevidade do rato-toupeira-pelado se deve também em parte a esta adaptação.

Woody Allen dizia que “you can live to be a hundred if you give up all the things that make you want to live to be a hundred”. Careca, cego e casto. É a vida do Matusalém dos mamíferos.

*Remy de Gourmont.

1) Cohn, JP 1992. “Naked mole-rats”. BioScience, 42(2).

2) Perez, VI et al 2009. “Protein stability and resistance to oxidative stress are determinants of longevity in the longest living rodent, the naked mole-rat”. PNAS, 106(9), 3059-3064.

3) Seluanov, A et al, 2009. “Hypersensitivity to contact inhibition provides a clue to cancer resistance of naked mole-rat.” PNAS 106 (46), 19352-19357.

4) Tian, X et al, 2013. “High-molecular-mass hyaluronan mediates  the cancer resistance of the naked mole rat.” Nature, 499 (7458), 346-349.