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domingo, 11 de agosto de 2013

Journal Club IBA: Funções intracelulares para os anticorpos

   Sabemos desde as nossas aulas mais básicas de Imunologia que os anticorpos neutralizam uma infinidade de patógenos extracelulares. Sua função seria de opsonização, impedindo o contato entre receptores do patógeno e da membrana celular e a infecção da célula. Porém, apesar de ser um fato já cristalizado nos principais livros de Imunologia, pouco sabemos sobre os eventos que acontecem dentro das células que reconhecem patógenos neutralizados por anticorpos e muitas questões levantadas há décadas ainda permaneciam sem resposta, como por exemplo:
1) Como os anticorpos neutralizam um virus que já está acoplado a membrana (mas não internalizado?) (neutralização pós-absortiva) (Vrijsen et al., 1993);
2) Por que a neutralização mediada por anticorpos depende do tipo celular? (Kjéllen, 1985);
3) Por que um único anticorpo acoplado ao patógeno é suficiente para neutralizá-lo? (Wohlfart, 1988);
4) Por que o domínio Fc do anticorpo é necessário para seu efeito neutralizante? (Keller, 1968);
5) Por que o IFN aumenta a capacidade de neutralização do anticorpo? (Langford et al., 1983).
Nesse sentido, o trabalho de McEwan et al., 2013 vem esclarecer eventos que ocorrem no espaço intracelular quando anticorpos ligados a patógenos  são detectados. Os autores previamente mostraram que uma proteína da família das E3 ubiquitina ligases, chamada TRIM21, era capaz de sentir a presença de anticorpos ligados a partículas virais e possuía alta afinidade pela região Fc dos anticorpos. Em 2010, o grupo mostrou que o reconhecimento de Adenovirus ligado a Anticorpo (Adv-Ac) por TRIM21 era capaz de ativar a formação de cadeias de poliubiquitina, ligadas na região da Lisina 48 (K48), que tinham a função de marcar os complexos Adv-Ac para degradação no proteassoma (Mallery et al., 2010). Estes resultados revelaram um braço intracelular da imunidade adaptativa em que a proteção mediada por anticorpos não terminaria na membrana celular, mas continua no interior da célula para fornecer uma última linha de defesa contra a infecção.
Além da degradação viral via proteassoma, McEwan e colaboradores (2013) mostraram que a molécula TRIM21 funciona também como sensor para o complexo Adenovirus-Anticorpo (Adv-Ac) com capacidade de induzir sinalização e ativação celular. Eles demonstraram que após esse reconhecimento, TRIM21 era capaz de catalisar a formação de cadeias de poliubiquitina ligadas na região da Lisina 63 (K63), as quais são conhecidas por ativar vias específicas de kinases, como a via do TAB-TAK1-TAK2 e IKKα-IKKβ-NEMO, responsáveis pela ativação dos fatores de transcrição NFκ-B, AP-1 e IRF. Esta ativação dependente de TRIM21 foi capaz de, por si só, estimular a produção de citocinas pró-inflamatórias, modular a expressão de ligantes de células NK e induzir um estado antiviral. Os autores demonstraram também que a sinalização via TRIM21 não era patógeno-dependente, já que ativação similar foi vista quando foram utilizados vírus não-envelopados, bactérias intracelulares ou mesmo beads de látex recobertas por anticorpos.
Compreender os eventos posteriores à entrada desses complexos imunes nas células e as vias de sinalização envolvidas nesse reconhecimento podem ser muito úteis no entendimento e fabricação de vetores virais utilizados para tratamento de certas doenças, como na infecção pelo HIV, assim como na modulação dessa via, a fim de se obter melhores resultados no direcionamento da resposta imune.

      

Figura: TRIM21 medeia a detecção intracelular de patógenos ligados a anticorpos, induzindo sinalização e ativação celular.


Fonte: McEwan WA, Tam JC, Watkinson RE, Bidgood SR, Mallery DL, James LC. Intracellular antibody-bound pathogens stimulate immune signaling via the Fc receptor TRIM21. Nature immunology 2013, 14(4): 327-336.

Post de Milena Sobral Espíndola e Gabriel Shimizu Bassi (IBA/ FMRP-USP)
 

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