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sexta-feira, 4 de novembro de 2011

AGONISTA DE TOLL COMO ADJUVANTE NA TERAPIA DA LEISHMANIOSE VISCERAL

Os Toll like são uma família de receptores (TLRs) expressos em células da imunidade inata que reconhecem diferentes (PAMPs), levando a ativação de vias de sinalização específicas, desempenhando papel vital na mediação da resposta imune. Dentre os TLRs, destaca-se o TLR2 o qual está associado à proteção do hospedeiro a doenças infecciosas e parasitárias (Figura 1). Na leishmaniose, a ativação do TLR2 é em parte responsável pela ativação de macrófagos com secreção de citocinas como IL-12 e TNF-a e aumento da produção de NO inibindo a proliferação do parasita (Silvestre et al 2009). No entanto, a infecção pela Leishmania donovani modula negativamente a via da MAPK P38 estimulada pelo TLR2, suprimindo a produção de IL-12, além disso, promove aumento da IL-10 via ERK1/2 (Chandra & Naik., 2008).

O lipopeptideo protéico recombinante Pam3Cys (Tripalmitoyl-S-glyceryl Cysteine) vem sendo reportado como importante agonista do TLR2 com ação profilática e terapêutica em tumores (Buskas et al., 2009; Zeng et al., 2002). O Pam3Cys é hábil em estimular a proliferação de células T e a produção de INF-g intensificando a resposta imunológica do paciente (Sieling et al., 2003).

Em estudo recente, Shakya et al 2011 demonstraram o papel do Pam3Cys em associação com o fármaco leishmanicida, Miltefosina, no tratamento da leishmaniose visceral (LV). Neste estudo os resultados revelaram que macrófagos e camundongos tratados com Pam3Cys antes da infecção por L. donovani apresentaram redução na parasitemia. Essa redução foi intensificada quando o pré-tratamento com Pam3cys foi associado ao tratamento com baixas doses de Miltefosina (Figura 2), sugerindo que o efeito profilático deste agonista de TRL pode estar associado ao aumento na eficácia terapêutica. No entanto, não ficou claro qual seria a contribuição do Pam3cys no tratamento da LV sendo administrado somente após infecção.

Sem dúvida, este trabalho abre novas perspectivas na profilaxia e talvez no tratamento da LV, uma doença negligenciada que tem como agravante a terapêutica limitada em relação à eficácia, custo, esquemas de tratamento e toxixidade. Esta abordagem terapêutica pode também ser importante para parasitas resistentes ao tratamento convencional. Vamos esperar que funcione também a administração do Pam3Cys após a infecção.




Figura 1 – Receptor Toll-like.

Adaptado do Nature Reviews Immunology.





Figura 2 – Efficacy (% inhibition) of Pam3Cys administered prophylactically on day 7 and +7 of Leishmania challenge (on day 0) alone and in combination with miltefosine (2.5 mg/kg×5 days). Mean PI±S.D. was calculated by comparing parasitic burden of treated groups to control animals. Significance among different groups was calculated by Bonferroni’s multiple comparison tests. Significance: I vs II—P < 0.01**; III vs IV—P < 0.05#; III vs V—P < 0.001.

Figura do artigo de Shakya et al 2011.

Doutorandas Priscila Lima, Fabricia Alvisi e Mestranda Micheli Luize



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2 comentários:

  1. Roque, Priscila, Fabricia e Micheli,

    temos resultados semelhantes com o protozoário Neospora caninum! O Pam3 funciona mesmo como adjuvante. Esperamos publicar o paper em breve...

    Abraços, Tiago.

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  2. Caro Tiago,

    Realmente, os resultados são interessantes e como será a ação adjuvante do PAM3 em outros modelos de leishmaniose visceral.

    Roque

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